{"id":81552,"date":"2024-11-12T15:12:20","date_gmt":"2024-11-12T14:12:20","guid":{"rendered":"https:\/\/aktuelles.uni-frankfurt.de\/?p=81552"},"modified":"2024-11-12T15:12:21","modified_gmt":"2024-11-12T14:12:21","slug":"ausstuelpungen-im-supercomputer-berechnet-wie-zellen-ihr-internes-kanalsystem-verdauen","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/aktuelles.uni-frankfurt.de\/en\/forschung\/ausstuelpungen-im-supercomputer-berechnet-wie-zellen-ihr-internes-kanalsystem-verdauen\/","title":{"rendered":"Ausst\u00fclpungen im Supercomputer berechnet: Wie Zellen ihr internes Kanalsystem verdauen"},"content":{"rendered":"

Neu entdeckter Mechanismus tr\u00e4gt dazu bei, dass sich bei Bedarf Teile der Kanalmembranen abschn\u00fcren und recycelt werden \u2013 Modelle mittels Supercomputer entwickelt.<\/em><\/p>\n\n\n\n

Im Innern von Zellen gibt es ein weit verzweigtes System von Kan\u00e4len, das endoplasmatische Retikulum (ER). Es besteht aus membranumh\u00fcllten R\u00f6hren, die bei Bedarf \u2013 etwa bei N\u00e4hrstoffmangel \u2013 teilweise abgebaut werden. Dazu bilden sich in der Membran Ausst\u00fclpungen, die sich dann abschn\u00fcren und von der Zelle recycelt werden. Eine Studie der Goethe-Universit\u00e4t Frankfurt hat den Ausst\u00fclp-Prozess nun mit Hilfe von Computer-Simulationen untersucht. Demnach spielen dabei bestimmte Struktur-Motive von Proteinen in der ER-Membran eine zentrale Rolle. Die Studie ist im Rahmen der Clusterinitiative \u201eSCALE \u2013 Subcellular Architecture of Life\u201c entstanden.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

\"Ausschnitt
Ausschnitt einer Membranblase. Bild: AG Bhaskara, Goethe-Universit\u00e4t Frankfurt<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n

FRANKFURT. Das Endoplasmatische Retikulum dient unter anderem als Speicher f\u00fcr Kalzium und Kohlenhydrate; au\u00dferdem werden in ihm verschiedene Hormone gebildet. Die Zellen passen die Ausdehnung und Vernetzung ihres internen Kanalsystems nach Bedarf an. Eine zentrale Rolle spielt dabei ein Prozess, der sich ER-Phagie nennt (frei \u00fcbersetzt: \u201eER-Fressen\u201c). Dabei beult sich ein Teil der Membran um die ER-R\u00f6hrchen aus und schn\u00fcrt sich schlie\u00dflich als kleines Bl\u00e4schen ab. Gleichzeitig bildet sich darum eine Art zellinterner M\u00fcllsack, das Autophagosom. Dieser verschmilzt dann mit einem anderen Beh\u00e4lter, der hoch reaktive Enzyme enth\u00e4lt. Die Enzyme \u201eschreddern\u201c den Inhalt des M\u00fcllsacks und recyceln ihn.<\/p>\n\n\n\n

\u201eSeit einigen Jahren ist bekannt, dass bei diesem Prozess bestimmte Proteine eine zentrale Rolle spielen, die ER-Phagie-Rezeptoren\u201c, erkl\u00e4rt Dr. Ramachandra Bhaskara vom Institut f\u00fcr Biochemie II der Goethe-Universit\u00e4t. Diese befinden sich in der Membran um die ER-R\u00f6hrchen. Sie bestehen aus einem Anker, mit dem sie in die Membran eintauchen. An diesem Anker sind zwei lange Proteinf\u00e4den befestigt, die wie bewegliche Tentakeln von der Membranoberfl\u00e4che nach au\u00dfen weisen. \u201eMittels komplexer Simulationen in Supercomputern konnten wir k\u00fcrzlich zusammen mit anderen Arbeitsgruppen zeigen, dass der Anker die Membran dazu bringt, sich zu w\u00f6lben\u201c, sagt Bhaskara. \u201eUnter bestimmten Umst\u00e4nden kann daraus dann eine Ausst\u00fclpung entstehen. In der aktuellen Studie haben wir nun nachgewiesen, dass die f\u00e4digen Strukturen die Entstehung einer solchen Ausbeulung wahrscheinlicher machen und deutlich beschleunigen.\u201c<\/p>\n\n\n\n

<\/div>\n\n\n\n

Proteine bilden ungeordnete \u201eTentakeln\u201c aus Aminos\u00e4uren<\/h2>\n\n\n\n

Die meisten Proteine nehmen nach ihrer Herstellung eine definierte dreidimensionale Gestalt an: Teile von ihnen bilden in sich verdrehte, spiralf\u00f6rmige Strukturen, andere falten sich wie der Balg eines Akkordeons hin und her. Sie erhalten dadurch eine kompakte, relativ starre Form. Das trifft auch f\u00fcr die Anker-Region der ER-Phagie-Rezeptoren zu. Die Tentakeln dagegen bestehen aus langen Ketten von Aminos\u00e4uren, die weitgehend regellos hin- und herschlackern. Sie werden daher auch als \u201eintrinsisch ungeordnete (Protein-)Regionen\u201c oder IDRs (so das englische K\u00fcrzel) bezeichnet. F\u00fcr diese raumgreifenden Bewegungen ben\u00f6tigen sie Platz. Und den verschaffen sie sich, indem sie die Membran, in der sie verankert sind, aufw\u00f6lben. \u201eHinzu kommt aber noch ein weiterer Effekt\u201c, betont Dr. Sergio Alejandro Poveda Cuevas, Erstautor der Studie: \u201eDie IDRs enthalten kurze Sequenzen, die sich unter bestimmten Bedingungen sehr wohl falten k\u00f6nnen. Wir konnten zeigen, dass sie das w\u00e4hrend der Bildung der Ausbeulungen tun. Sie schmiegen sich dann wie ein Ger\u00fcst an die Membran und verst\u00e4rken ihre W\u00f6lbung dadurch noch.\u201c<\/p>\n\n\n\n

<\/div>\n\n\n\n
\"\"
Der ER-Phagie-Rezeptor FAM134B ist anfangs \u00fcber die Membranoberfl\u00e4che verteilt (links). Seine IDRs bewegen sich wie Tentakeln weitgehend regellos hin und her. Die Bildung lokaler Cluster leitet die W\u00f6lbung der Membran ein (2.v.l.), die sich dann durch die Kondensation der Tentakel zu kompakteren Strukturen (2.v.r.) noch verst\u00e4rkt. Die Abschn\u00fcrung des Membranbl\u00e4schens (nicht gezeigt) wird durch eine gezielte Umverteilung der Proteine (\u201esorting\u201c, rechts) eingeleitet. Bild: AG Bhaskara, Goethe-Universit\u00e4t Frankfurt<\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n
<\/div>\n\n\n\n

Die Abschn\u00fcrung wird also durch verschiedene fein orchestrierte Prozesse eingeleitet, wie die Simulation belegt: Zun\u00e4chst n\u00e4hern sich die Anker-Regionen verschiedener ER-Phagie-Rezeptoren einander an. Durch diese Clusterbildung vergr\u00f6\u00dfert sich die von ihnen hervorgerufene W\u00f6lbung der Membran. Anfangs sind die IDR-Tentakeln noch ausgefahren. Sie nehmen Kontakt zur Autophagie-Maschinerie auf und dirigieren sie in die N\u00e4he der Membran. Nun kondensieren die IDRs zu kompakteren Strukturen. Dadurch verst\u00e4rkt sich die Ausbeulung weiter, bis die Membran abgeschn\u00fcrt und das Bl\u00e4schen im Autophagosom (\u201eM\u00fcllsack\u201c) verpackt wird.<\/p>\n\n\n\n

<\/div>\n\n\n\n

Erkenntnisse k\u00f6nnten auch f\u00fcr die Behandlung bestimmter Erkrankungen wichtig sein<\/h2>\n\n\n\n

\u201eUnsere Studie liefert einen detaillierten Einblick in diesen wichtigen zellul\u00e4ren Prozess\u201c, erkl\u00e4rt Bhaskara. \u201eSie zeigt zudem, dass die Rezeptor-IDRs f\u00fcr einen reibungslosen Ablauf eine ganz wesentliche Rolle spielen.\u201c Interessant sind diese Ergebnisse auch deshalb, weil manche angeborenen Erkrankungen der Nervenzellen mit einer gest\u00f6rten ER-Phagie in Verbindung gebracht werden. Wenn man den Ablauf des Membran-Abbaus besser versteht, erw\u00e4chst daraus vielleicht irgendwann einmal die M\u00f6glichkeit, ihn gezielt zu beeinflussen.<\/p>\n\n\n\n

Die Studie wurde durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft DFG im Rahmen des Sonderforschungsbereichs 1177 sowie durch das ENABLE-Clusterprojekt des Hessischen Ministeriums f\u00fcr Wissenschaft und Forschung, Kunst und Kultur gef\u00f6rdert.<\/p>\n\n\n\n

<\/div>\n\n\n\n

Publikation:<\/strong>
Sergio Alejandro Poveda-Cuevas, Kateryna Lohachova, Borna Markusic, Ivan Dikic, Gerhard Hummer, Ramachandra M. Bhaskara: Intrinsically disordered region amplifies membrane remodeling to augment selective ER-phagy<\/a>. PNAS (2024)

Weitere Informationen<\/strong>
Dr. Ramachandra M. Bhaskara
Gruppenleiter \u201eComputational Cell Biology\u201c
Institut f\u00fcr Biochemie II
Goethe University Frankfurt
Telefon: +49 (0) 69 6303-2508
bhaskara@med.uni-frankfurt.de<\/a>
Homepage:<\/strong> https:\/\/biochem2.com\/research-group\/computational-biology<\/a>

Twitter\/X:<\/strong> @goetheuni @IBC2_GU @RamBhaskara4 @HummerLab @DikicLab @EnableFrankfurt @sfb1177 @SCALE_Uni_FFM @MPIbp<\/p>\n\n\n\n

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